Peter Wilmshurst

Comité de Justicia

Prueba escrita presentada por el Dr. Peter Wilmshurst

Soy cardiólogo consultor y mi trabajo me ha requerido implantar dispositivos médicos, incluidos stents en las arterias coronarias, marcapasos permanentes e implantes para corregir defectos cardíacos estructurales, como defectos del tabique interauricular y foramen oval permeable (comúnmente conocidos como "agujeros en el corazón" ). Una vez implantado, si uno de esos implantes cardíacos no funciona correctamente o si causa complicaciones, generalmente es muy difícil retirar el implante de un paciente a menos que se realice una cirugía cardíaca mayor y de alto riesgo. Desde 2004 he sido Asesor Especialista del Comité Asesor de Procedimientos Intervencionistas del Instituto Nacional para la Excelencia Clínica (NICE) y Asesor Clínico Externo de la Autoridad Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios (MHRA).

Entiendo que se debe lograr un equilibrio entre poner a disposición de los pacientes implantes efectivos tan pronto como se demuestre la eficacia y hacer suficientes controles para garantizar que no se comercialicen implantes inseguros. Me preocupa que no se haya alcanzado el equilibrio correcto. También me preocupa que no haya una vigilancia posterior a la comercialización adecuada para garantizar que se detecten las complicaciones tardías.

Me resulta difícil entender por qué la evidencia utilizada para respaldar la autorización de un fármaco en Europa o los EE. UU. se hace pública cuando la evidencia para la autorización de un implante médico se mantiene en secreto para los médicos y pacientes en Europa, pero se publica en los EE. UU. Al decidir qué implante usar en un entorno clínico particular para un paciente individual, los médicos deben guiarse por el conocimiento de la información completa sobre los implantes disponibles. Esta información debe estar disponible en el organismo que otorga la licencia y en informes científicos objetivos publicados en revistas médicas y presentados en conferencias científicas. En la práctica, la selección de dispositivos está sesgada por el secreto que rodea a las solicitudes de licencia y por los conflictos de intereses que conducen a un sesgo en la publicación de información incompleta y falsa sobre la eficacia y la seguridad.

Agregaría que, debido a mis experiencias, me pidieron que escribiera el editorial principal con el título “la regulación de los dispositivos médicos” para una edición especial del British Medical Journal sobre dispositivos médicos. Llegué a la conclusión de que la regulación de los dispositivos médicos es "insatisfactoria, poco científica y necesita una revisión importante". 1 Me han pedido que hable sobre mis preocupaciones sobre la regulación de los dispositivos médicos en el Reino Unido (por ejemplo, en el Royal College of Surgeons) e internacionalmente (por ejemplo, la Sociedad Europea de Cardiología y la Sociedad Irlandesa de Cardiología).

Deseo brindar ejemplos basados ​​en un área de mi experiencia, a saber, el cierre de un tipo particular de orificio en el corazón, conocido como foramen oval permeable (o FOP). Tuve un aporte significativo en las pautas actuales de NICE sobre el cierre del PFO, en parte debido a mi papel como asesor especialista de NICE y en parte porque fui uno de los dos médicos a los que se les pidió que brindaran asesoramiento sobre el tema a NICE en nombre de la Intervención Cardiovascular Británica. Sociedad.

Actualmente hay alrededor de 10 dispositivos con marcas CE disponibles para el cierre de PFO. Muchos de los primeros informes sobre el uso de estos implantes provinieron de los cardiólogos que inventaron los implantes, quienes, como era de esperar, informaron sobre la facilidad de uso, la eficacia y la seguridad. En algunos casos los informes provenían de hospitales que poseían las patentes de los implantes. Algunos informes publicados no revelaron los conflictos de intereses financieros. Hasta la fecha, no ha habido ningún ensayo clínico aleatorizado "estándar de oro" que muestre beneficios para los grupos de pacientes del cierre del FOP. Ha habido solo dos ensayos controlados aleatorios de cierre del FOP con implantes y cada uno mostró que los resultados en los pacientes que tenían el cierre del FOP no fueron diferentes de los que estaban en los grupos de control.2

Fui investigador en dos ensayos clínicos multicéntricos en el Reino Unido que probaron dos dispositivos de cierre de PFO fabricados por una corporación de dispositivos médicos de EE. UU., NMT Medical. Posteriormente, NMT entró en liquidación y creo que los eventos que describo fueron el resultado de la confianza de NMT en los resultados de la investigación clínica y, finalmente, la necesidad de NMT de presentar resultados negativos de manera favorable.

Fui el cardiólogo principal en el ensayo Migraine Intervention with STARFlex © Technology (MIST), que asignó al azar a pacientes con migraña con aura y un PFO grande al cierre del PFO con el implante STARFlex © de NMT o un procedimiento simulado. El implante STARFlex © consta de dos discos unidos, como un gemelo, cada disco es como un paraguas con radios metálicos radiantes que sostienen una tela de poliéster. El implante se coloca de forma que los discos intercalan el defecto con el objetivo de sellarlo. En el momento de la prueba MIST, el STARFlex ©El implante ya tenía una marca CE para su comercialización en Europa "para el cierre de derivaciones a nivel auricular" a pesar de una relativa falta de evidencia de beneficio clínico en los pacientes. Esperábamos demostrar que un implante STARFlex © sellaba un PFO y aliviaba la migraña con aura. Se había anticipado que, con base en informes de observación anteriores, el cierre del FOP mejoraría la migraña.

También me pidieron que fuera el laboratorio central de ecocardiografía en otro ensayo NMT, el ensayo BEST, que probó la eficacia del cierre del FOP con un implante modificado llamado BioSTAR © . El BioSTAR © no tenía marca CE. Se diferenciaba del implante STARFlex © en que se reemplazó el tejido de poliéster por una membrana de colágeno porcino. Experimentos de corta duración en ovejas habían demostrado que una vez implantadas las membranas de colágeno del BioSTAR ©, pero obviamente no los radios de metal, fueron reemplazados por la propia celda de los animales para sellar el defecto. El propósito del ensayo BEST fue obtener evidencia de que el dispositivo podría sellar exitosamente un FOP en pacientes. El laboratorio central de ecocardiografía era fundamental porque determinaría si cada FOP se había sellado con éxito. No se intentó demostrar el beneficio clínico del implante BioSTAR © , aunque obviamente se esperaba que los pacientes se beneficiaran. NMT esperaba que al BioSTAR © se le concediera una marca CE.

En el ensayo MIST encontramos que la implantación de un implante STARFlex © no condujo al cese de la migraña con más frecuencia que un procedimiento simulado. En el brazo del implante, tres de los 74 pacientes estuvieron libres de migraña durante el período de análisis en comparación con tres de los 73 pacientes en el grupo de procedimiento simulado (control). 3 Una posible explicación de la falta de eficacia clínica podría ser el sellado inadecuado del defecto cardíaco por el implante STARFlex © , como sugirieron algunas de nuestras observaciones. Estaba interesado en la divulgación completa de todos los hallazgos, pero NMT se opuso al informe completo de esos hallazgos. Como resultado, la versión final del artículo omitió los hallazgos cuestionados sobre la eficacia del cierre del PFO con STARFlex © de NMT.implante y también omitió la mención de algunas complicaciones potencialmente mortales experimentadas, como el hecho de que en algunos pacientes los implantes se cayeron del FOP para quedar libres en el corazón o para ser transportados por el flujo sanguíneo a una arteria pulmonar. Esos pacientes necesitan procedimientos adicionales para retirar los dispositivos desplazados a fin de evitar complicaciones potencialmente mortales. Por lo tanto, la versión original del artículo publicado en la revista de cardiología más prestigiosa, Circulation, no proporcionó a los lectores información completa sobre la eficacia o la seguridad.

Otro médico del comité directivo del ensayo y yo nos negamos a ser los autores del artículo porque contenía afirmaciones falsas y engañosas. Además, hubo una declaración inadecuada de conflictos de intereses financieros, incluido el hecho de que un vicepresidente de NMT escribió parte del artículo y que el primer autor del artículo, el principal especialista en dolores de cabeza, poseía acciones de NMT durante el juicio. Al comienzo del ensayo, ese médico había declarado al Comité de Ética de Investigación Multicéntrico de West Midlands, que aprobó el ensayo, que ningún investigador poseía acciones de NMT. Después de considerables esfuerzos y 18 meses de retraso después de la publicación original, logré que Circulation publicara una nueva versión del artículo con una corrección de 700 palabras y un suplemento de datos de 4 páginas. 4 , 5 , 6

Mientras tanto, NMT inició tres demandas por difamación en mi contra en el Reino Unido; cada vez por difamación y calumnia. Dos reclamos se debieron a que expresé mi preocupación por las inexactitudes en la presentación de datos en una reunión de cardiología en los EE. UU. y mis comentarios fueron publicados por un sitio web de cardiología en línea estadounidense. El otro reclamo fue después de que hablé sobre los reclamos de difamación en el programa Today de BBC Radio 4. El sitio web de EE. UU., el reportero del sitio web y la BBC no fueron demandados. Los reclamos en mi contra continuaron durante casi cuatro años. NMT también pidió a sus abogados que presentaran demandas contra el otro médico del comité directivo que se había negado a ser autor del artículo y contra mi hospital. Esas reclamaciones no fueron atendidas. Se hicieron otras amenazas para tratar de evitar que los médicos discutieran cualquier versión de los resultados del ensayo que NMT no quisiera que se difundiera.

Mientras NMT intentaba silenciarnos a mí ya otros médicos, el sitio web de NMT y los informes anuales contenían testimonios engañosos de los tres pacientes que tenían un implante STARFlex © y que no tenían migraña durante el período de análisis. 7 Sus testimonios y el sitio web sugirieron que el procedimiento había curado su migraña, pero una pequeña cantidad igual de pacientes en el grupo de control también estaban libres de migraña. NMT, como patrocinador, no debería haber podido identificar o contactar a los pacientes. También fue motivo de preocupación el hecho de que el sitio web del NHS del Hospital Royal Brompton en Londres contenía información similar y un testimonio de uno de los tres pacientes que sugería que un STARFlex ©implante podría curar la migraña. La página web se puso en marcha en algún momento de 2006 (presumiblemente después de que los resultados del ensayo se presentaran por primera vez en marzo de 2006) y permaneció en el sitio web del Royal Brompton Hospital hasta el 28 de noviembre de 2010. El Royal Brompton Hospital la eliminó solo después de que el Dr. Ben Goldacre le pidió al hospital para comentar antes de escribir al respecto en su columna "Bad Science" en el periódico The Guardian. 8

El sitio web del Royal Brompton Hospital se titulaba: "La prueba del corazón ofrece alivio para los que sufren de migraña". Esto es sorprendente porque el ensayo MIST demostró que un implante STARFlex © no ayudó con la migraña. La página web incluía las siguientes declaraciones sobre el ensayo MIST:

“Nuestros investigadores investigaron la relación entre las migrañas y los agujeros en el corazón. Su estudio indica que hasta el 40 por ciento de los pacientes podrían aliviar significativamente sus síntomas de migraña mediante una intervención para cerrar los agujeros en sus corazones”.

“El Dr. Mullen dijo: 'Esta es una noticia importante para los que sufren de migraña. Por primera vez, este estudio ha demostrado que el cierre de un PFO puede tener un efecto sustancial en la reducción de los síntomas de los pacientes con migraña severa”.

“Zoe Willows, una paciente involucrada en el ensayo, sufrió migrañas con aura aguda durante más de 22 años. "Mis médicos seguían prescribiéndome diferentes pastillas y medicamentos, pero nada funcionó", dijo. Ahora estoy completamente curado y puedo vivir mi vida como una persona normal.”…. “Animo a otras personas que sufren de migraña como yo a que visiten a sus médicos de cabecera e insistan en que los deriven a un especialista para evaluar si ellos también tienen un agujero en el corazón”.

El Dr. Mullen, que trabajó en el Royal Brompton Hospital como consultor del NHS, fue miembro del comité directivo del ensayo MIST. Mientras estaba en el comité directivo y durante el ensayo clínico, poseía acciones de NMT y recibió pagos de NMT por trabajos de consultoría y enseñanza. El sitio web del Royal Brompton Hospital también tenía una fotografía de Zoe Willows. Debajo de su testimonio en el sitio web del Royal Brompton Hospital había una declaración que decía "Lea más sobre el estudio en el sitio web de MIST" con un enlace al sitio web de NMT.

Entonces, en un momento en que NMT estaba tergiversando los resultados del ensayo MIST en la literatura científica y en el sitio web de la corporación, también pudieron usar un sitio web del NHS para tergiversar los resultados de este ensayo clínico y estaban usando las leyes y amenazas de difamación inglesas. de acción por difamación para silenciar a los investigadores que estaban preocupados por la exactitud de sus informes.

Como se indicó anteriormente, mi papel en el ensayo BEST era ser el laboratorio central para los estudios de ecocardiografía en el ensayo para determinar si la implantación de un implante BioSTAR © selló con éxito un FOP en cada paciente. Una vez que comencé a cuestionar la eficacia del cierre del FOP con el implante STARFlex © en el ensayo MIST, me retiraron de mi papel en el ensayo BEST. El artículo BEST también se publicó en Circulation. 9Circulation vendió reimpresiones del artículo a NMT para su distribución a los cardiólogos. Tales ventas de reimpresiones a la industria por parte de las principales revistas pueden generarles a las revistas más grandes hasta $ 500,000 por un solo artículo. Hay una sugerencia de que los ingresos de las ventas de reimpresiones influyen en la conducta de esas revistas al permitir que los ensayos se presenten de la manera más "positiva", porque los patrocinadores no comprarán reimpresiones para su distribución si el artículo dice que su producto es ineficaz o inseguro.

En el ensayo BEST solo 57 pacientes tenían un implante BioSTAR. El ensayo informó altas tasas de cierre exitoso del FOP con el implante BioSTAR © , pero la decisión de NMT de dejarme de actuar como el laboratorio central de ecocardiografía y mi experiencia en el ensayo MIST plantea dudas en mi mente sobre la precisión de la tasa informada. En los pacientes el seguimiento fue de sólo seis meses. Sobre la base de esta escasa evidencia, se concedió al implante BioSTAR © una marca CE.

La concesión de una marca CE en junio de 2007 fue seguida rápidamente por los comentarios de los investigadores en la televisión de la BBC y en la prensa sobre BioSTAR ©implante. Una empresa de relaciones públicas empleada por NMT organizó las entrevistas. No se informó a los medios de comunicación que los dos investigadores invitados a hablar con ellos estaban en conflicto porque también poseían acciones de NMT. Los informes publicados contenían la cita de uno de ellos de que “el PFO parece permitir que los coágulos de sangre (sic) y otros desechos obstruyan las arterias de los pacientes, lo que no solo causa accidentes cerebrovasculares sino otros problemas. El uso del dispositivo bioabsorbible es un replanteamiento radical de una opción de tratamiento para la migraña, pero parece haber mostrado algunos resultados muy positivos. Para una parte de los enfermos, esto podría terminar como una cura para ellos”. Esta afirmación no estaba justificada porque el ensayo BEST no había investigado el efecto del implante BioSTAR © en la migraña y en el cierre del FOP del ensayo MIST con STARFlex ©implante no había ayudado a la migraña.

Otras citas publicadas, como “este tratamiento (BioSTAR) hace el trabajo de reparación y luego desaparece de forma natural” sugirieron que el BioSTAR ©el implante desaparece por completo una vez reemplazado por el propio tejido del paciente. De hecho, solo desaparece el colágeno, dejando una serie de radios de metal en el interior del corazón. Por supuesto, no hay nada "natural" en tener implantes de colágeno animal, como lo indican las reacciones alérgicas reportadas posteriormente en pacientes que recibieron el implante. Además, la evidencia ahora sugiere que, a diferencia de lo que sucede en las ovejas, en algunos pacientes el colágeno porcino desaparece sin ser reemplazado por el tejido del paciente. Eso da como resultado el retorno del orificio en el corazón más de seis meses después de la implantación. Por lo tanto, el período de seguimiento en el ensayo BEST había sido demasiado corto. De hecho, porque el agujero fue entablillado con la estructura de metal del BioSTAR ©implante, la cantidad de sangre que atraviesa el defecto puede ser mayor después del implante que antes. Además, los radios de metal ya no están restringidos por las láminas de colágeno que estaban presentes cuando se implantó el BioSTAR © por primera vez o por el tejido de poliéster en el implante STARFlex © . En relación con el número de implantes, ha habido una alta tasa de perforaciones cardíacas como resultado de los radios de metal del implante BioSTAR © que se mueven y perforan las cavidades cardíacas en comparación con las tasas observadas con otros dispositivos utilizados para el cierre del FOP. Estas perforaciones ocurren más tarde de los 6 meses posteriores a la implantación.

NMT entró en liquidación en abril de 2011. Si todavía hubieran estado operando, NMT probablemente se habría negado a revelar los detalles de sus ventas de dispositivos por razones comerciales, pero los contadores que disolvieron la empresa informaron a MHRA que se habían vendido 505 implantes BioSTAR © en el Reino Unido. . No sabemos si se habían implantado los 505, pero sí sabemos que hubo al menos dos casos de perforación cardíaca que requirieron cirugía cardíaca de emergencia y muchas derivaciones auriculares recurrentes en el Reino Unido. En Europa 1500 BioSTAR ©se vendieron implantes y ha habido al menos tres perforaciones cardíacas, una de las cuales fue fatal y otras dos requirieron cirugía cardíaca de emergencia. Las tasas reales pueden ser más altas porque no ha habido vigilancia de las complicaciones con el dispositivo. La MHRA no conoce todos los centros del Reino Unido que usaron el implante BioSTAR © ni cuántos usaron ni qué complicaciones experimentaron.

En el Reino Unido tenemos un registro de procedimientos cardíacos intervencionistas, pero en la actualidad no existe un registro del tipo, número de lote o número de serie de los dispositivos implantados. También hay informes tardíos muy deficientes de complicaciones con dispositivos en el Reino Unido, porque muchas complicaciones de las que he oído hablar no parecen haber sido informadas a la MHRA. Expresé mis preocupaciones a la MHRA sobre los problemas con el implante BioSTAR © durante dos años porque me pareció claro que las complicaciones con este dispositivo son 50 a 100 veces mayores que con otros implantes PFO. No tengo claro si la MHRA carece del poder o la voluntad de tomar medidas efectivas para investigar inquietudes o brindar orientación para proteger a los pacientes cuando existen inquietudes sobre implantes médicos.

Me preocupa que mis experiencias con implantes médicos en mi área de especialización se reflejen en otras áreas con dispositivos ineficaces e inseguros que tienen la marca CE sobre la base de evidencia inadecuada, ciencia deficiente e informes erróneos como resultado de conflictos de intereses.

Creo que necesitamos una mayor transparencia y escrutinio de las pruebas utilizadas para aprobar los implantes médicos. No se debe permitir que los intereses comerciales en la confidencialidad prevalezcan sobre la seguridad del paciente. Por lo tanto, las pruebas utilizadas para obtener una marca CE deben hacerse públicas y deben indicarse las razones por las que se concedió la aprobación. Deberíamos tener un registro de todos los dispositivos implantados, de modo que cuando surjan problemas, se pueda contactar a los pacientes con ese dispositivo o el número de lote del dispositivo, si corresponde. Deberíamos exigir una vigilancia más estricta.

junio 2012

Peter Wilmshurst

"Una empresa farmacéutica contrata a varios cardiólogos británicos eminentes para que den charlas por todo el país, con el fin de promocionar sus fármacos. Los cardiólogos, a quienes los empleados de la farmacéutica denominan «el espectáculo ambulante», cobran cada uno entre 3.000 y 5.000 libras esterlinas […] más gastos de viaje por una charla de una hora en el Reino Unido […]. Varios de ellos imparten conferencias para la empresa cada quince días. Así pues, reciben más dinero al año de las farmacéuticas que por su trabajo en el hospital o en la universidad […]. Algunos incluso me han confesado que han llegado a ocultar los efectos adversos de determinados fármacos para no perder sus generosos contratos de investigación con los fabricantes farmacéuticos. Los honorarios de algunos de estos líderes de opinión de la investigación farmacéutica son tan altos que cuentan con un representante que negocia sus contratos."

Peter Wilmshurst

Tomada del libro Medicamentos que matan y crimen organizado de Peter C. Gøtzsche, página 172